康宜宾实验室的新癌症疗法有可能关闭主要癌症类型而不会产生副作用

想象一下,你可以通过靶向一个微小的基因来治愈癌症。想象一下,相同的基因出现在所有主要癌症中,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌。想象一下,该基因对于健康活动不是必需的,因此您可以攻击它而几乎没有副作用。

癌症生物学家 Yibin Kang 花了超过 15 年的时间研究一种鲜为人知但致命的基因,称为 MTDH 或 metadherin,它以两种重要的方式导致癌症——现在他可以通过有针对性的实验在小鼠和人体组织中禁用该基因几年后可以用于人体试验的治疗方法。他的工作发表在今天出版的《自然癌症》杂志上的两篇 论文中。

“你找不到比这更好的药物靶点:MTDH 对大多数主要人类癌症很重要,对正常细胞不重要,而且它可以被消除而没有明显的副作用,”普林斯顿华纳-兰伯特/帕克的康说。戴维斯分子生物学教授,路德维希癌症研究所普林斯顿分院首席研究员之一。

“在我们今天背靠背发表的两篇论文中,我们确定了一种化合物,表明它对癌症有效,并表明它与化学疗法和免疫疗法结合时非常非常有效,”康说。“尽管转移性癌症很可怕,但通过弄清楚它们是如何工作的——弄清楚它们对某些关键通路(如 MTDH)的依赖——我们可以攻击它们并使它们易于接受治疗。”

多年来,康一直专注于转移——癌症从身体的一个地方扩散到另一个地方的能力的术语——因为他知道转移会使癌症致命。根据美国国家癌症研究所目前的数据,虽然 99% 的乳腺癌患者在诊断后五年存活,但如果癌症已经转移,则只有 29% 存活。


“在美国,转移性乳腺癌每年导致超过 40,000 人死亡,患者对标准治疗反应不佳,例如化学疗法、靶向疗法和免疫疗法,”康实验室的副研究员沉敏红说。两篇论文的作者。“我们的工作确定了一系列化合物,可以显着提高转移性​​乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。”

“宜宾康和他的团队发现了一键解锁可能的解决方案癌转移,因癌症死亡的首要原因的挑战, ”智凡荡,路德维格癌症研究所的科学主任。“他的团队还能够设计出一种类似药物的小分子来中和癌症的这种致命特性。虽然这是在临床前研究中实现的,但我个人希望他们的策略有朝一日能改变癌症患者的生活。”

康也抱有同样的希望。“虽然很多被诊断出患有早期乳腺癌的女性基本上可以通过手术和治疗治愈,但对于一些人来说,也许在 5、10、15、20 年后,她们会复发,通常是转移性复发,”康说过。“这是一个定时炸弹。对于科学家来说,这是一个难题。为什么有两名患者患有相同的早期癌症,但结果却大不相同?”

 

“我们一直在寻找,直到找到钥匙”
2004 年,康来到普林斯顿的同年,MTDH 被首次鉴定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因。直到康在2009 年发表轰动一时的论文,该基因才受到关注,该论文表明 MTDH在 30% 至 40% 的乳腺癌患者肿瘤样本中被扩增——这意味着与正常细胞相比,它产生异常高水平的 MTDH 蛋白,并促进转移和转移。这些肿瘤的化学抗性。

这一发现引起了世界各地媒体的关注。

“当时非常兴奋,”康回忆道。“‘哇,我们发现了一个与患者预后不良相关的转移基因!接下来是什么?我们可以瞄准它吗?这是一个大问题,因为当时没有人知道这个晦涩、鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何其他已知的人类蛋白质没有相似性。我们不知道这对正常生理机能是否重要。”

他的团队的研究仍在继续,他们的下一组突破于 2014 年发表在一系列论文中,表明MTDH对癌症的发展和转移至关重要。中号冰没有该基因正常的增长,这表明它不是正常的生活是必不可少的。而且关键的是,如果这些老鼠没有得乳腺癌,他们有显著较少的肿瘤,而且那些肿瘤为肾癌没有。

康的团队很快发现前列腺癌、肺癌和结直肠癌也是如此。其他团队证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。

“所以基本上,在大多数主要的人类癌症中,这个基因对于癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的,但它似乎对正常发育并不重要,”康说。“没有这个基因,老鼠可以正常生长、繁殖和生活,所以我们知道这将是一个很好的药物靶点。”

大约在同一时间,MTDH 的晶体结构显示该蛋白质有两个手指状突起,它们嵌入另一种蛋白质 SND1 表面的两个口袋中,“就像两个手指伸进保龄球的洞里一样,” 康说。 . 他们的实验表明 MTDH 和 SND1 相互依赖的程度如何。

这给了研究人员一个关于如何解决 MTDH 的想法,他们无法正面禁用它:如果他们能够破坏与 SND1 的这种连接,那将抵消 MTDH 的危险影响。他们在普林斯顿化学系的一个化合物库小分子筛选中心仔细研究了分子,直到他们发现一种分子可以填充两个深口袋中的一个——保龄球洞——从而防止蛋白质互锁.

“我们从晶体结构中知道钥匙孔的形状,所以我们一直在寻找,直到找到钥匙,”康说。

沉说,Kang 说起来很简单,但找到合适的化合物非常具有挑战性。“筛选花了两年时间没有​​任何进展,直到有一天我们看到我们的高通量筛选分析平台出现了显着的信号转变。在那一刻我们知道该化合物确实存在,并且我们找到了它!”

在确认 MTDH 是一个不错的目标十多年后,他们终于找到了灵丹妙药。

因为虽然证明出生时没有 MTDH 的老鼠对癌症有抵抗力很重要,但这对基因无法重写的患者没有帮助。

“2014 年,我们展示了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么,”康说。“这一次,我们表明,在肿瘤已经完全发展成威胁生命的全面癌症之后,我们可以消除该基因的功能。我们发现,无论您使用我们的化合物从基因上还是药理学上进行操作,都可以获得相同的结果。”

 

两种机制,无副作用
Kang 和他的同事们已经证明,MTDH有两个主要机制:它帮助肿瘤在它们在生长过程中或在化疗治疗下经常经历的压力中存活下来,并且它抑制了来自肿瘤侵入器官的警报声。

我们的免疫系统是为防御而设计的,而不是进攻:如果它不知道细胞是入侵者或受到攻击,它就无法提供帮助。MTDH-SND1二重奏抑制了向免疫监视系统呈现癌细胞危险信号的途径。

“现在,有了这种药物,我们可以重新激活警报系统,”康说。随后,该药物使肿瘤更容易受到化学疗法和免疫疗法的影响。“在正常组织中,健康细胞通常不会受到压力或呈现可以被免疫系统识别为外来物的信号,因此这就是为什么 MTDH 对正常组织来说不是必需的。从本质上讲,MTDH 是典型的‘癌症适应基因’,是恶性细胞生存和繁衍所必需的。”

他继续说道:“在内部,肿瘤细胞需要 MTDH 才能生存,而在外部,它需要它躲避免疫系统。所以你有一种药物可以使癌细胞的这两种重要机制——存活和逃逸——失效。而且最重要的是,这种药物的毒性很小。当我们在老鼠身上进行测试时,完全没有副作用。这是世界上最好的:两种攻击肿瘤的机制,对正常组织的副作用很少,最重要的是,这不是针对一种特定类型的癌症,而是针对所有主要类型的癌症。”

与癌症研究人员一起播种世界
康知道,为了应对各种形式的癌症,世界需要更多的癌症研究人员。“我工作中另一个非常令人欣慰的部分是看到这些年轻的研究人员成熟并做出自己的贡献,”康说。“我最近收到一封来自丹娜—法伯癌症研究所研究员的电子邮件,他说我的课程是他 10 年前在普林斯顿大学对癌症生物学的第一次介绍,现在他正在成为一名医生科学家。”

除了参加他的“癌症分子基础”课程的学生外,康还培养了源源不断的本科生、研究生和博士后研究人员,他们作为实验室小组的一部分进行研究。

“我很幸运,因为我有一些最聪明的学生,他们通常在大一或大二时加入实验室,其中许多人留下来,”他说。“当他们毕业时,许多人已经成为非常有能力的研究人员并发表了论文。一些从医学预科开始的人从纯医学博士转变为医学博士/博士。因为他们非常喜欢这项研究。”

康总是有几个项目在进行,但自 2005 年以来,他至少有一位高级科学家——通常至少是一位本科生——在研究 MTDH。

“这是我们实验室中持续时间最长的持续发展项目,”他说。“我在 MTDH 上的每一位实习生都是当时我实验室里最好的学生或博士后。这个项目就是那么具有挑战性。”

康将艰苦的实验室工作与他在大流行期间从事的耐力运动进行了比较。“研究就像一场马拉松:它可以是无聊和孤独的,而且你没有啦啦队,除了在比赛中,”他说。康在八月份完成了半个铁人三项赛,并于上周参加了亚利桑那州铁人三项赛。

“决心坚持这样的项目的学生往往是最好的学生,”他说。“他们还从最艰巨的项目中获得了最好的培训。它得到了回报;几乎每个参与该项目的研究生或博士后现在都成为教职员工,领导着自己的研究团队。”

康说,他指着沉,他对这两篇论文都做出了“英雄”贡献。

“闵洪于 2012 年作为访问研究生从中国来到我的实验室。他本来应该来半年,但他太好了,我让他再呆半年,然后我又邀请他回来做博士后。他蓬勃发展。他出生在中国的一个农村,现在要去底特律的 Karmanos 癌症研究所,担任首席研究员和教授。他从一个卑微的职位开始——一个访问学生——最后在实验室里做了最重要的工作。”

康也来自中国农村,来自沿海渔村。“我花了很长时间才来到普林斯顿,”他说。“我发现移民科学家愿意冒险,愿意冒险走出他们的舒适区。”

他说,这种意愿是他研究旅程的关键。“我们承担的许多项目令人兴奋但也有风险,而且没有走任何人迹罕至的道路。在普林斯顿,我们可以灵活地提出最有创意的想法,然后付诸实施。”

康既是一位纯粹的科学家,因为热爱知识而追求知识,同时也是一位寻求解决非常现实问题的应用科学家。他说,这使得在多个层面上找到一种令人满意的 MTDH 治疗方法。“这个基因对各种不同的癌症都非常重要,通过突变一个氨基酸,我们消除了它的促肿瘤功能。没有比这更纯粹的了。这项工作是生物化学和遗传学最美丽的形式。”

Kang 和他的团队正在努力优化该化合物,以实现更高的亲和力和更低的有效药物剂量。“我希望我们能在两到三年内为人类患者的临床试验做好准备,”他说。“就生物学而言,我认为我们才刚刚开始触及皮毛。我预见了另一个十年的发现工作,因此,传奇仍在继续。”

新论文的现任和前任普林斯顿合著者包括:Xin Lu,博士。2010年,现为圣母大学助理教授;Michelle Rowicki '20,现在是诺华的研究员;万丽玲,博士 2014年,现为宾夕法尼亚大学助理教授;Nicole Wang '17,现在是医学博士/博士。贝勒医学院学生;高级研究专家向航;小分子筛选中心主任Hahn Kim ;Minhong Shen,12 月 1 日在韦恩州立大学/Karmanos 癌症研究所担任助理教授;前博士后研究员希思·史密斯,现为艾伯维高级科学家;博士后研究员唐勇; 研究员兼实验室经理Yong Wei;和原技术员闵元。

“破坏 MTDH-SND1 复合物的小分子抑制剂抑制乳腺癌进展和转移”,作者:Minhong Shen、Yong Wei、Hahn Kim、Liling Wan、Yi-Zhou Jiang、Xiang Hang、Michael Raba、Stacy Remiszewski、Michelle Rowicki, Cheng-Guo Wu、Songyang Wu、Lanjing Zhang、Xin Lu、Min Yuan、Heath A. Smith、Aiping Zheng、Joseph Bertino、John F. Jin、Yongna Xing、Zhi-Ming Shao 和 Yibin Kang(DOI:10.1038/s43018- 021-00279-5 ) 和“ MTDH-SND1 复合物的药理学破坏增强肿瘤抗原呈递并与转移性乳腺癌中的抗 PD-1 治疗协同作用”,作者:Minhong Shen、Heath A. Smith、Yong Wei、Yi-Zhou Jiang、Sheng Zhao、Nicole Wang、Michelle Rowicki、Yong Tang、Xiang Hang、Songyang Wu、Liling Wan、Zhi-Ming Shao 和 Yibin Kang(DOI:10.1038/s43018-021-00280-y ) ,均出现在 11 月 29 日的 Nature Cancer 上。该研究得到了布鲁斯特基金会、路德维希癌症研究、乳腺癌研究基金会、美国国立卫生研究院 (R01CA134519)、国防部乳腺癌研究计划 (BC151403)、美国癌症协会、Susan G. Komen (PDF17332118) 的支持) 和新泽西癌症研究委员会 (DFHS15PPCO21)。这项研究还得到了新泽西州罗格斯癌症研究所的临床前成像和流式细胞术共享资源 (P30CA072720) 的支持。

分类: 默认 标签: 基因 癌症 乳腺癌 肿瘤 普林斯顿 实验室 博士后 研究 发布于: 2021-12-01 09:19:18, 点击数: